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北卡罗来纳大学的科学家找到了可能有助于解释

2019-05-07 10:55:33 行业热点190℃

  北卡罗来纳大学的科学家找到了可能有助于解释为什么人们在动脉阻塞中存活能力不同的线索

  2016年11月7日

  北卡罗来纳大学医学院的研究人员发现了一条重要的线索,可以解释为什么尽管有严重的动脉阻塞,有些人因中风或心脏病发作而受到的伤害相对较小。线索在于鲜为人知的基因Rabep2。

  科学家已经知道,当动脉被阻塞时,对下游组织的损伤通常是有限的,因为这些组织继续通过特殊的“侧支”来营养。将组织连接到其他动脉的血管。然而,由于尚未理解的原因,这些抵押船只的数量和大小 - 以及它们所提供的保护 - 可能因人而异。 UNC的科学家们现在认为Rabep2基因是这种侧支血管形成变异的主要原因。

  在发表在Stroke期刊上的一篇论文中,由细胞生物学和生理学教授James Faber博士领导的研究小组发现,这种基因的变异解释了实验室小鼠间侧支血管系统的大部分差异。 Faber说,由于人类和老鼠的遗传相似性超过90%,因此人类版本的Rabep2可能具有相似的功能。

  通过一系列实验,研究人员用具有正常基因拷贝的侧枝较差的小鼠品系替换了该基因的缺陷变体,导致在胚胎发育期间形成丰富的侧支血管并且对组织损伤和细胞死亡具有更大的抵抗力。当小鼠作为成年人接受实验性中风时。

  UNC科学家希望有一天医生能够使用简单的血液检测来检测人类基因的变体。这将有助于医生快速评估患有心脏病发作,中风,外周动脉疾病和其他组织闭塞性疾病的患者的侧支血管的程度。

  “患者是否有良好或不良的侧枝强烈影响闭塞后组织损伤的严重程度,并影响医生关于如何治疗患者或开出预防措施的决定”。费伯说,他也是北卡罗莱纳大学麦卡利斯特心脏研究所和神经生物学课程的成员。

  Faber补充说,原则上,这些发现也可能有助于促进健康人群中更多侧支血管形成的治疗,以减少未来动脉阻塞时组织损伤的严重程度,以及已经闭塞的人群从而减少损害并改善其恢复。

  在Faber及其同事第一次观察到,不同的实验室小鼠品系之间的侧支血管系统的程度 - 以及因此动脉闭塞后的损伤 - 之间的差异很大,即使其他循环系统没有差异,也会出现这种中风论文。很明显。

  在初步观察之后,Faber假设遗传差异可能会在抵押品的范围内引发这些广泛的差异。 Faber及其同事开始繁琐冗长地寻找遗传因素。他们专注于大脑中的侧支血管,这些血管比其他组织更容易成像,并进行了涉及数千只小鼠的实验。到2014年,该小组已将搜索范围缩小到7号小鼠的一个小区域,其变异几乎占据了他们检查的大脑,后肢和其他组织的侧枝发育和组织损伤的所有差异。

  相关故事你可以做多少俯卧撑?能够做十次俯卧撑的男性不太可能患中风怀孕妇女面临出血性中风的风险更大,揭示研究有助激发神经元的激活基因可逆转雄性小鼠的抑郁症。在这项新研究中,研究人员着手确定该区域的基因可能解释了侧支血管发育的差异。从该区域的28个蛋白质编码基因中,科学家们在确定缺乏任何这些基因的小鼠没有更多或更少的侧枝后,能够排除13个。

  在其余15个被怀疑的基因中,Faber及其同事决定将重点放在他们的最大嫌疑人Rabep2上。关于这个基因知之甚少,但是科学家以前在小侧支传导的小鼠品系中发现了一个Rabep2变异体,而高侧副株具有该基因的正常形态。该变体仅与单个DNA“字母”中的正常基因不同。但这种变化 - 由于它的位置 - 预计会损害所得蛋白质的功能,Faber说。

  使用新的CRISPR基因编辑技术,该团队能够测试这种Rabep2变体的效果。他们取代了正常Rabep2中的DNA字母,该字母存在于具有可疑变异的高侧副小鼠的基因组中。

   结果:小鼠在发育过程中形成了更少的侧枝,并且成年后的中风损伤要大得多。当基因被完全删除时,这种转变甚至更大。

  相反,在来自低侧副变体的小鼠中,用正常变体基因取代变体基因诱导动物发展存在于高侧副株中的丰富的侧枝脉管系统。这些有益地“编辑”了因此,小鼠对中风的损害更具抵抗力。

  “我们基本上采取了一种通常在大脑动脉阻塞后显示出非常大的组织损伤区域的小鼠的小鼠,并且 - 通过编辑一个基因 - 在相同位点阻塞后经历的损伤小得多,” ;费伯说。

  Rabep2蛋白如何影响早期生活中侧支血管的形成尚不完全清楚,但已知该基因在细胞中信号分子的转运和再循环中起作用。 Faber及其同事能够找到证据表明缺乏完整功能的Rabep2蛋白导致主要血管生长因子的信号传导不足,特别是在发育成侧支血管的细胞中。

  为什么Rabep2缺乏会影响侧支血管的发育? Faber怀疑这是因为循环系统的其他组成部分 - 动脉,毛细血管和静脉 - 对于生存更为重要,因此在其发育途径中已经形成了大量的冗余。

  “动物可以没有侧支血管并且仍然是完全健康的”。他说。 “在它具有动脉闭塞之前,它确实不需要那些抵押物。”

  Faber及其同事现已开始对卒中患者进行研究,以检测Rabep2和其他相关基因变异的参与情况。

  资料来源:北卡罗来纳大学医疗保健系统

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